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吸附无细胞百白破、灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌 (结合)联合疫苗(DTaP-IPV/Hib五联疫苗)应用技术指南

日期:2013-09-09作者:浏览次数:1892 次

百日咳、白喉、破伤风、脊髓灰质炎(脊灰)、b 型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae type b,Hib)引起的感染性疾病是常见的严重危害人类健康,特别是儿童健康的传染病。预防接种是控制这五种疾病最经济、有效的措施,通常预防儿童这五种疾病需要分别接种吸附百白破联合疫苗(DPT)、口服脊灰减毒活疫苗(OPV)和Hib 疫苗,幼儿完成全程免疫累计需要接种11 剂次[1,2]。儿童接种疫苗剂次的增加,不但增
加服务的成本,且还会增加疑似预防接种异常反应的风险。国家食品药品监督管理局已于2010 年批准吸附无细胞百白破(DTaP)、灭活脊髓灰质炎和b 型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗(DTaP-IPV/Hib 五联疫苗,简称五联疫苗)在中国上市。接种五联疫苗预防上述五种疾病,幼儿完成全程免疫累计仅需接种4 剂次[3]。

为规范五联疫苗的应用,中华预防医学会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了《吸附无细胞百白破、灭活脊髓灰质炎和b 型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗(DTaP-IPV/Hib 五联疫苗)应用技术指南》(简称《指南》),旨在为接种人员和疾病控制专业人员应用五联疫苗提供参考。以后将根据五种疾病及其疫苗应用的进展,对《指南》进行更新和完善。


一、五种疾病的流行概况及其免疫预防
百日咳、白喉、破伤风和流感嗜血杆菌疾病约占5 岁以
下儿童疫苗可预防疾病死亡原因的30%(来源:WHO官方
2003 年发布预估死亡率)。
(一)百日咳:为一种儿童(尤其是幼儿)常见传染病,各地均有发生,无种族、气候、地理方面的差异。通常每3~4年发生一次暴发。由于实行了主动免疫程序以及良好的营养和医疗服务,在过去40 年其发病率和死亡率均显著下降。1999 年全球免疫覆盖率虽然达到80%左右,但估计全球范围仍有4850 万儿童百日咳病例,死亡病例为29.5 万,几乎都发生在非洲。百日咳疫苗接种率下降的国家,如20 世纪80 年
代早期的日本、瑞典和英国,其发病率升高。免疫接种率较高的国家,15 岁以下儿童百日咳的发病率低于万分之一[4]。
近年来部分欧美国家出现了百日咳疫情“复燃”[5],因此,必须继续保持高水平的DPT疫苗接种率,防止相关疾病的“死灰复燃”。中国法定传染病报告系统资料显示,20 世纪60-70 年代百日咳的年发病率为100/10 万~200/10 万;70 年代末期开始实施计划免疫,儿童百日咳发病率呈显著下降趋,90年代以后发病率控制在1/10 万以下,死亡率在0.001/10 万左右[6]。2005 年以后中国每年报告百日咳发病数在2000 例左右。但是由于诊断困难等原因,百日咳发病数有可能被低估。
(二)白喉:该病发生在温带地区较冷的月份,主要侵袭15 岁以下无免疫的儿童,未接受预防接种的成年人也常发生。在热带地区,季节性发病不太明显,隐性、表皮和伤口白喉病例常见。1990 年,前苏联发生白喉大暴发,随后波及其所属的各加盟共和国及蒙古。导致此次大暴发的危险因素包括成年人疫苗诱导的免疫力下降所致该人群易感性增加,因接种禁忌症处理不当、反对接种疫苗运动和社会经济条件下降等因素造成的儿童疫苗接种覆盖不完整等。在1995 年达到高峰后开始下降,报告病例超过15 万,死亡5000例(1990-1997 年)。1993-1994 年,厄瓜多尔发生了一起约200 名病例的暴发,其中一半病例是15 岁及以上人群。这两次流行都通过开展群体性接种活动控制了疫情[4,7]。中国20世纪50-60 年代白喉年发病率为10/10 万~20/10 万,70 年代为3/10 万左右。70 年代末期开始实施计划免疫,白喉发病率呈显著下降趋势,80 年代降至1/10 万以下,90年代以来更控制在0.01/10 万以下[8],2000 年以后无实验室确诊白喉病例报告。
(三)破伤风:该病呈世界范围分布。而在农业地区及频·299·中华流行病学杂志2011 年3月第32 卷第3 期Chin J Epidemiol,March 2011,Vol. 32,No. 3繁接触动物排泄物且预防接种较差的地区更常见。吸毒者肠胃外用药,尤其是肌肉或皮下注射,会出现个案病例,偶有局部暴发。据估计,全世界每年有80 万到100 万名破伤风死亡病例,其中新生儿40 万例[9]。2001 年,全球约有28.2 万人死于破伤风,大多数发生在亚洲、非洲和南美洲。农村和热带地区居民是高危人群,新生儿破伤风较常见。有一些不确定的证据表明海拔越高,破伤风危险越小。在多数发达国家该病呈散发,并相对较少见[4]。
(四)脊灰:该病在使用脊灰疫苗前,呈全球性分布。随着全球实施扩大免疫规划和消灭脊灰行动计划,有脊灰病毒流行的国家逐渐减少。最后1例由本土野毒株引起的实验室确诊病例的地点和时间分别为:西半球(秘鲁)1991年8月,西太平洋区(柬埔寨)1997年,欧洲(土耳其)1998年11月[4]。到2010 年底,全球只有几个国家还有脊灰本土流行(印度、尼泊尔、尼日利亚、巴基斯坦、塔吉克斯坦等)。目前最危险的地区在印度次大陆和非洲西部(来源:WHO官方网站)。虽然大多数国家已经阻断脊灰野病毒的传播,但仍然存在传入的威胁。由于荷兰的宗教组织成员拒绝疫苗接种,1991-1992 年该国曾发生一次脊灰大暴发。在加拿大相关宗教团体成员中虽未出现病例,但检出了病毒。近年来,一些国家因脊灰野病毒的传入,出现了麻痹病例,如阿尔及利亚、保加利亚、布基纳法索、格鲁吉亚、加纳、伊朗、黎巴嫩、多哥和赞比亚等。在改变预防接种策略以前,发达国家发现的脊灰病例除了极少数输入病例外,一般由疫苗病毒引起。约半数的疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎(VAPP)病例发生在成年疫苗接种者。中国在20 世纪60 年代初期,每年约报告2 万~4.3 万例脊灰病例。自1960年成功研制出OPV,1965年开始逐步在全国推广使用,1978 年将OPV纳入免疫规划后,脊灰发病率显著下降,1994 年10 月发现最后1 例本土脊灰野病毒病例[10]。
通过OPV常规免疫、强化免疫和实施急性弛缓性麻痹(AFP)病例监测,2000 年实现区域无脊灰证实目标,并一直维持无脊灰状态。然而周边接壤国家脊灰野病毒的流行与发病,对中国的潜在威胁持续存在。2009 年输入性脊灰野病毒导致19 个无脊灰国家暴发脊灰,2010 年塔吉克斯坦脊灰爆发性
流行已波及俄罗斯(来源:WHO官方网站)。中国维持无脊灰工作的压力明显增加。脊髓灰质炎疫苗衍生病毒(VDPV)引发AFP病例的危险性也不容忽视。尽管目前全球消灭脊灰目标尚未实现,OPV在全球脊灰控制中发挥了极为重要的作用,其安全性已为世界各国广泛使用的实践所证明。但不容忽视的是在已控制脊灰的发达国家,每年发生的麻痹型脊灰病例日渐显现,且多与OPV有关。Strebel 等对1980-1995 年美国的资料分析,认为平均每
服用240 万剂OPV 发生1 例VAPP[11]。据此推算,中国每年可能会发生几十例VAPP。文献报道中国的服苗者VAPP发生率大约在0.15/100 万剂~1.59/100 万剂、首剂VAPP发生率在0.98/100 万~13.18/100 万,服苗接触者VAPP 发生率在0.11/100 万~0.50/100 万[12-20]。减少和控制VAPP发生的最好办法是以灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV)逐步取代OPV。
2009 年IPV 引入中国,为规范IPV 使用,中国疾病预防控制中心下发了《脊髓灰质炎灭活疫苗使用指导意见》,免疫程序按照2、3、4 和18 月龄各接种1 剂次[21]。建议对接种OPV禁忌症者,特别是免疫缺陷者和正在使用免疫抑制剂者优先考虑使用IPV。

(五)Hib 感染性疾病:Hib 感染呈世界性分布,病例以2月龄到3 岁儿童最为常见,5 岁以上少见。Hib 为儿童鼻咽腔常见的寄生菌,主要引起儿童肺炎和脑膜炎,每年全球至少发生300 万严重病例,其中约38.6 万例死亡[22]。在发展中国家,6 月龄以下儿童发病最高;在欧洲和美国,发病最高的则为6~12 月龄儿童。至20 世纪90 年代后期,随着疫苗在小年龄儿童中的广泛使用,Hib 脑膜炎在美国实际上已消失。大多数其他发达国家也已经成功地将Hib 结合疫苗纳入儿童常规免疫,Hib 感染疾病也已接近消除。家庭和婴幼日托中心发生二代病例的情况极为罕见。在发达国家,Hib 疾病

最常见的是脑膜炎,无明显病灶的会厌炎和菌血症也较为常见。在发展中国家,Hib 疾病最主要表现为下呼吸道感染,可占到全部儿童肺炎病例的5%~8%[4]。1990-1992 年中国合肥地区Hib 脑膜炎占小儿细菌性脑膜炎的51.7%;Hib 脑膜炎发病率15 岁以下儿童为4.81/10万,5 岁以下儿童为10.66/10 万,病死率为9.7%(31 例死亡3例)[23]。2001 年聂大平等[24]研究显示细菌性脑膜炎患儿的脑脊液中Hib 阳性率高达47.9%。复旦大学附属儿科医院对上海市2000-2005 年266 例临床诊断为细菌性脑膜炎的患儿进行致病菌抗原检测,Hib 阳性率为15.4%[25]。以上研究表明Hib 脑膜炎在中国小儿细菌性脑膜炎中占有相当重要的地位。既往诸多研究表明Hib 在小儿肺炎中也占有重要地位。1998 年刘秀云等[26]检测70 例肺炎患儿的血、尿标本,结果Hib 感染占34.3%。2002 年王亚亭等[27]对53 例肺炎患儿中进行检测,Hib 抗体阳性达13.2%。2000-2003 年上海市
4 年监测显示,Hib 已成为首位儿童社区获得性呼吸道感染致病菌,主要见于低龄儿童[28]。北京儿童医院从以往存留的肺炎死亡患儿肺组织标本中,发现18%患儿存在Hib 特异基因片段,证明Hib是我国儿童肺炎的重要死亡原因[29]。
二、五联疫苗的免疫效果与安全性
(一)免疫效果:五联疫苗基础免疫和加强免疫后均有良好的免疫应答。国外临床试验结果显示,婴儿完成基础免疫第3 剂1 个月后及18 月龄加强免疫1 剂后,相关抗体的血清保护率或血清转化率均达到理想的保护水平[30,31]。瑞典的相关研究显示:儿童使用五联疫苗进行基础免疫后,在5.5 岁
时仍然具有非常令人满意的抗体持久性[32]。中国的临床试验结果显示,无论采用2-3-4 月龄还是3-4-5 月龄基础免疫和18~20 月加强免疫,五联疫苗抗体的血清保护率或血清转化率以及抗体水平均不低于单项疫苗[33,34]。目前普遍认为,全细胞百白破疫苗(DTwP)接种后的保护期为4~12 年[35],DTaP 疫苗接种后的保护期为6 年左右[36]。加拿大和欧洲国家在使用了基于DPT的五联疫苗后,与接种单项疫苗相比,相关疾病的发病率未出现上升[37]。德国于1998 年引入五联疫苗,此后在1998-1999 年间两项独立调·300·中华流行病学杂志2011 年3月第32 卷第3 期Chin J Epidemiol,March 2011,Vol. 32,No. 3查机构只报道了5 例因侵袭性Hib 感染疾病而死亡的病例,且这5例患儿均未接种Hib 疫苗[38]。
(二)安全性:国际医学科学组织委员会(Council forInternational Organization of Medical Sciences,CIOMS)推荐采用下列术语和百分率表示对药物不良反应发生频率进行分级:十分常见(≥10%);常见(≥1%且<10%);偶见(≥0.1% 且<1%);罕见(≥0.01% 且<0.1%);十分罕见(<

0.01%,包括散发报道)。

1. 临床研究数据[3]:

(1)全身和注射部位不良反应:① 十分常见:发热(37.1~38 ℃);注射部位触痛,红斑和硬结。②常见:发热≥38 ℃。③偶见:发热≥39 ℃;注射部位发红和肿胀≥5 cm。④罕见:发热>40 ℃;下肢水肿(接种含有Hib 的疫苗后数小时内出现,伴有紫绀或一过性紫癜,可自行缓解而无后遗症;有时可伴有发热、疼痛和哭闹,但不伴有心肺体征)。(2)胃肠道紊乱:①十分常见:呕吐。②常见:腹泻。
(3)新陈代谢和营养紊乱:十分常见:食欲不振。
(4)神经系统紊乱:十分常见:嗜睡。
(5)精神紊乱:①十分常见:易激惹,异常哭闹。②常见:睡眠障碍。在中国开展的Ⅰ期临床试验研究中,无论是对18~24月龄幼儿接种1 剂次,还是2 月龄婴儿进行基础免疫,结果证明没有发生与疫苗相关的严重不良事件或者重度反应。在Ⅲ期临床试验中,无论采用2-3-4 月龄还是3-4-5 月龄接种
程序,五联疫苗组与单项疫苗对照组的局部不良反应率和全身不良反应率相似,均处于较低水平[33,34]。
2. 监测数据:在法国2195 名婴儿中进行的研究显示,五联疫苗与分别接种DTaP-IPV 和Hib 疫苗相比,其局部不良反应率和全身不良反应率相似,均处于较低水平。局部不良反应主要表现为硬结、红斑;全身不良反应主要表现为发热、嗜睡、易激惹和无法安抚的啼哭[39]。下述不良事件是基于五联疫苗上市后的自发报告。这些不良反应十分罕见,但由于这些报告来自于样本量不确定的人群,故无法精确统计确切的发生率[3]。

(1)神经系统紊乱:伴有或不伴有发热的惊厥、低张力低反应现象。

(2)皮肤和皮下组织紊乱:出现皮疹、荨麻疹。

(3)可能出现的不良反应(即不良反应的报道与五联疫苗无直接关系,但与其中含有一种或多种抗原成分的其他疫苗有关),如:①接种含有破伤风类毒素的疫苗后出现的吉兰-巴雷综合征或臂丛神经炎。②接种含有无细胞百日咳疫苗后注射部位,大面积(>5 cm)出现不良反应,包括扩散至
超出注射部位1 个或2 个关节的水肿。该不良反应通常在接种后24~72 h 内出现,注射部位可能伴有红斑或疼痛。3~5 d 内缓解,无需治疗。该不良反应的风险似乎依赖于先前接种含无细胞百日咳疫苗的剂次,接种第4 剂和第5 剂后出现该不良反应的风险似乎更高。③ 妊娠≤28 周出生的早产
儿窒息。
三、五联疫苗使用建议
(一)疫苗的应用:五联疫苗作为第二类疫苗,接种单位应遵照国家免疫规划和相关免疫策略,在疾病预防控制机构的指导下,按照“知情同意、自费自愿”的原则,提供预防接种服务。
1. 免疫程序:主要用于2 月龄以上婴幼儿和儿童。依据国内临床试验结果,两种推荐免疫程序可任选一种:①在2、3、4 月龄进行3 剂次基础免疫;在18~24 月龄进行1 剂加强免疫;1、2、3 剂之间每剂次间隔不少于28 d,在12 月龄内完成3 剂次基础免疫。②在3、4、5 月龄进行3 剂次基础免疫;
在18~24 月龄进行1 剂加强免疫;1、2、3 剂之间每剂次间隔不少于28 d,在12 个月龄内完成3 剂次基础免疫。每次接种单剂本品0.5 ml。
2. 接种方法:接种前应将白喉、破伤风、无细胞百日咳及灭活脊髓灰质炎联合疫苗混悬液注入装有Hib 结合疫苗干粉的西林瓶内复溶(对于无附带针头的预填充注射器,独立的针头必须旋转1/4 圈后牢固地固定在注射器上),振摇直至干粉完全溶解(复溶后的混悬液呈混浊白色属正常现象),复溶后必须立即使用。不应使用其他Hib 结合疫苗替代原包装内产品。接种途径应采用肌肉注射,注射部位为上臂外侧三角肌,对婴儿推荐最佳注射部位为大腿前外侧(中间1/3 处)。
3. 禁忌症[3]:①已知对该疫苗及其所含任何成分,包括辅料、抗生素严重过敏者和其他严重不良反应者;②患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者;③患脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病者;④注射百日咳、白喉、破伤风疫苗后发生神经系统反应者。
4. 注意事项[3]:
(1)确保不得经血管内途径(针头不得刺穿血管)或皮内注射。
(2)应谨慎用于患有血小板减少症或凝血障碍者(因为肌肉注射后可能存在出血风险)。
(3)本品可能含有痕量的戊二醛、新霉素、链霉素和多粘菌素B,需谨慎用于对这些物质过敏的接种者。
(4)如果曾经出现过与前一次疫苗注射无关的发热性惊厥,不是接种本品的禁忌。在这种情况下,接种后48 h 内监
测体温以及常规使用退热药治疗48 h 以减轻发热尤为重要。
(5)如果曾经出现过与前一次疫苗注射无关的非热性惊厥,需谨慎考虑接种本品。
(6)接种本品前应进行病史筛查(特别是疫苗接种史和以前接种疫苗后出现的不良事件)及临床查体。
(7)如下列任何一种情况可能暂时与疫苗接种相关,需要谨慎决定是否进一步接种含有百日咳的疫苗:①48 h 内出现的非其他明确病因导致的≥40 ℃发热;②接种后48 h 内出现虚脱或休克样症状(低张力低反应现象);③接种后48 h内出现超过3 h、持续且无法安抚的哭闹;④接种后3 d 内出现伴有或不伴有发热的惊厥。

(8)如果以前接种含破伤风类毒素疫苗后出现吉兰-巴雷综合征或臂丛神经炎,应仔细考虑接种含有破伤风类毒素疫苗的益处及其可能的风险。对于基础免疫程序没有完成·301·中华流行病学杂志2011 年3月第32 卷第3 期Chin J Epidemiol,March 2011,Vol. 32,No. 3(即接种<3 个剂量)的婴儿,通常可考虑继续接种。

(9)如果正在接受免疫抑制剂治疗或患有免疫缺陷:此情况下,机体可能会降低对疫苗的免疫应答。因此,建议在治疗结束后再接种。尽管如此,即使抗体应答受限,还是建议患有慢性免疫缺陷如HIV感染者进行接种。

(10)与所有注射疫苗一样,注射后可能出现罕见的过敏反应,应提前准备好适当的治疗措施并密切观察。

(11)对妊娠≤28 周出生的早产儿进行基础免疫接种时,应考虑潜在的窒息风险以及进行必要的48~72 h 呼吸监测,尤其是对那些具有呼吸系统发育不全病史的婴儿。由于此类婴儿可从免疫接种中获益很高,故不应拒绝或延迟免疫接种。

(12)本品应在有效期内使用,一旦出现色泽异常或存在异物,禁止使用。
(二)疫苗和药物相互作用[3]:
1. 由于国内尚未开展本品与其他疫苗同时接种的临床研究,故目前暂建议本品不与其他儿童计划免疫疫苗/常规儿童用疫苗同时接种。国外批准可与麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗同时接种。
2. 由于缺乏相容性研究数据,故本品不得与其他药品或疫苗混于同一注射器中使用。
3. 任何正在服用的药物,即使是非处方药,均应告知医生。

(三)接种监测和评估:接种五联疫苗后,应按照《预防接种工作规范》的要求,记入接种卡/簿、接种证,或录入儿童预防接种信息管理系统。五联疫苗接种应按照《扩大国家免疫规划相关监测信息报告工作方案》(中疾控疫发[2010]76 号)的要求,将DPT、IPV 接种完成情况分别汇总到“国家免疫规划疫苗常规接种情况报表”相应疫苗和剂次栏目进行应种剂次数和实种剂次数报告(2-3-4 或者3-4-5 接种对应为DPT、IPV 第一针/剂、第二针/剂和第三针/剂),同时将五联疫苗作为第二类疫苗汇总到“第二类疫苗接种情况报表”进行接种剂次数报告。在进行接种率评估时,无论采用何种免疫程序,只要符合该免疫程序的起始月龄、接种间隔和基础免疫完成时间的规定,均为合格接种。接种五联疫苗后,应按照《全国疑似预防接种异常反应监测方案》的要求,开展疑似预防接种异常反应的监测报告、调查诊断和处置等工作。

[本文由郑景山、刘大卫执笔;参与本文讨论的专家(排名不分

先后,依姓氏拼音排序):戴振威、方刚、李荣成、刘大卫、孙莲英、孙
美平、王晓川、许文波、杨永弘、尹遵栋、袁政安、张国民、郑慧贞、郑
景山、朱启镕;征求意见专家:陈恩富、梁晓峰、陆权、罗会明、申昆
玲、王华庆、徐爱强、许锐恒、杨维中、赵铠]
参考文献

[1]Ministry of Health of People’s Republic of China. Guideline ofImmunization Technique. [2005] No. 373.(in Chinese)卫生部. 预防接种工作规范. 卫控疾发[2005]373 号.

[2]Sanofi Pasteur. Prescribing information of HAEMOPHILUSINFIUENZAE TYPE b CONJUGATE VACCINE. Approved bySFDA. 2010.(in Chinese)赛诺菲巴斯德. b 型流感嗜血杆菌结合疫苗说明书. 国家食品药品监督管理局核准. 2010[3]Sanofi Pasteur. Prescribing information of Pentaxim



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